細(xì)胞粘附蛋白長鏈蛋白（左，橙色）和α-連環(huán)蛋白（右，粉紅色）與肌動(dòng)蛋白絲（藍(lán)色）結(jié)合的低溫電子顯微鏡重建。圖片來源：洛克菲勒大學(xué)

肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞中最豐富的蛋白質(zhì)之一，它有許多工作-從賦予細(xì)胞其形狀和結(jié)構(gòu)到管理對多種細(xì)胞功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。沒有它，脆弱的基本生活單元就會(huì)崩潰。

肌動(dòng)蛋白的大量活性是基于機(jī)械信號傳遞。它似乎以某種方式感覺到來自環(huán)境的物理反饋并做出相應(yīng)的響應(yīng)�，F(xiàn)在，eLife中的一項(xiàng)新研究描述了這種機(jī)械信號的工作方式。通過從字面上拉伸單個(gè)肌動(dòng)蛋白絲，研究人員確定了肌動(dòng)蛋白將細(xì)胞機(jī)械信息傳遞給其他蛋白質(zhì)的過程。由于數(shù)百種不同的蛋白質(zhì)結(jié)合肌動(dòng)蛋白絲，因此這一發(fā)現(xiàn)意義深遠(yuǎn)，并且可以最終解釋細(xì)胞如何機(jī)械控制運(yùn)動(dòng)，包括心肌細(xì)胞如何收縮或運(yùn)動(dòng)細(xì)胞如何運(yùn)動(dòng)。

“關(guān)于肌動(dòng)蛋白絲可能是細(xì)胞中微小的拉伸傳感器的想法已經(jīng)在文獻(xiàn)中流傳了一段時(shí)間，但我認(rèn)為我們確實(shí)在這里證明了這一點(diǎn)，”實(shí)驗(yàn)室助理教授兼實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人格雷戈里·M·阿魯申說。結(jié)構(gòu)生物物理與力學(xué)生物學(xué)系�！拔覀儾艅倓傞_始了解細(xì)胞中機(jī)械信號的細(xì)微差別�！�

尋找機(jī)械信號

細(xì)胞的生命周期與化學(xué)信號密切相關(guān)，在化學(xué)信號中，經(jīng)過充分研究的配體和受體網(wǎng)絡(luò)將信息提供給細(xì)胞，并確定其是否生長，分裂，遷移或死亡。但是，物理力還會(huì)通過一種完全不同的現(xiàn)象將關(guān)鍵信號傳遞到細(xì)胞上，在這種現(xiàn)象中，分子彼此推拉，永久地聚集在一起并解離。

盡管數(shù)十年的研究揭示了化學(xué)信號傳導(dǎo)過程，但對機(jī)械信號傳導(dǎo)的細(xì)節(jié)仍知之甚少。很明顯，例如，當(dāng)細(xì)胞緊貼培養(yǎng)皿底部或與相鄰細(xì)胞接觸時(shí)，其與周圍環(huán)境的相互作用是由肌動(dòng)蛋白驅(qū)動(dòng)的，肌動(dòng)蛋白與細(xì)胞外緣的所謂粘附蛋白結(jié)合。

但尚不清楚細(xì)胞如何將來自其環(huán)境的機(jī)械信號傳遞給肌動(dòng)蛋白，然后肌動(dòng)蛋白如何將信號傳遞給召集粘附蛋白或?qū)⑵渫崎_。

洛克菲勒化學(xué)生物學(xué)專業(yè)的研究生林梅說：“肌動(dòng)蛋白結(jié)合粘附蛋白已經(jīng)知道很多年了�！� “但是在我們的研究之前，還沒有研究證明拉伸肌動(dòng)蛋白會(huì)向能夠感知這種機(jī)械力的蛋白質(zhì)傳遞機(jī)械信號。”

“軟尾巴”接收傳輸

為了進(jìn)一步研究，阿盧欽（Alushin）和梅（Mei）伸展了肌動(dòng)蛋白-確實(shí)如此。

在與洛克菲勒公司的劉世新的合作下，研究人員完成了艱巨的任務(wù)，將一根肌動(dòng)蛋白細(xì)絲懸掛在一根固定在細(xì)絲兩端的兩個(gè)微小珠子之間，該肌動(dòng)蛋白細(xì)絲的長度約為人發(fā)寬度的1 / 15,000。然后，他們將細(xì)絲暴露于一種稱為α-catenin的粘附蛋白，并使用一種稱為激光鑷子的創(chuàng)新技術(shù)將肌動(dòng)蛋白拉到足以模仿其在細(xì)胞中可能遇到的微小張力的狀態(tài)。

他們觀察到肌動(dòng)蛋白在牽拉時(shí)會(huì)更好地結(jié)合α-catenin，這表明肌動(dòng)蛋白正在向α-catenin傳遞機(jī)械信號，并且α-catenin具有接收該信號的能力。

但是事實(shí)證明類似的黏附蛋白紐蛋白（insulin）是信號聾的。在先進(jìn)的電子顯微鏡技術(shù)的幫助下，研究人員了解了α-連環(huán)蛋白和紐蛋白之間的關(guān)鍵區(qū)別。Alushin說：“α-catenin蛋白中有一個(gè)肽，這是一個(gè)松散的小尾巴，僅當(dāng)它直接與肌動(dòng)蛋白結(jié)合時(shí)才部分折疊。” “這兩種蛋白質(zhì)的所有其他部分基本相同。”

他和他的同事們懷疑肌動(dòng)蛋白在傳遞一個(gè)完美的機(jī)械信號，但是只有α-連環(huán)蛋白的軟尾準(zhǔn)備接收它。Vinculin失去了軟盤的尾巴，只是錯(cuò)過了actin的電話。為了驗(yàn)證該理論，他們設(shè)計(jì)了一種版本的紐扣蛋白，上面植入了一個(gè)α-連環(huán)蛋白尾巴，而當(dāng)肌動(dòng)蛋白被拉伸時(shí)，軟尾的紐扣蛋白開始更好地結(jié)合。肌動(dòng)蛋白是信號的傳遞者。軟盤尾巴，接收器。

Alushin指出，盡管α-catenin及其松軟的尾巴最終可能成為臨床療法的誘人靶標(biāo)，但新發(fā)現(xiàn)首先是應(yīng)對新興的機(jī)械生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)妙招，該領(lǐng)域研究機(jī)械力如何驅(qū)動(dòng)細(xì)胞水平上的關(guān)鍵過程。他說：“我們知道α-連環(huán)蛋白對大腦發(fā)育至關(guān)重要，并且經(jīng)常在癌癥中發(fā)生突變，但是我們所了解的大部分是，如果擺脫了這種連接，細(xì)胞中的所有其他物質(zhì)都會(huì)破裂。” “通過精確地定義α-catenin中的力檢測器，我們將使研究人員能夠準(zhǔn)確地了解其在機(jī)械信號傳導(dǎo)中的作用�！�

“我們懷疑還有數(shù)百種其他蛋白可以直接感知肌動(dòng)蛋白傳遞的力�！� “我們的工作為開始尋找其他所有力敏感蛋白提供了基礎(chǔ)和分子細(xì)節(jié)。”